2017 മദ്ധ്യത്തോടെ, മെർക്ക് തങ്ങളുടെ REVAL ട്രയൽ, അവരുടെ അന്വേഷണ മയക്കുമടങ്ങിയ anacetrapib നോടൊപ്പം ഒരു സുപ്രധാന ഫലം പ്രസിദ്ധീകരിച്ചു. HDL കൊളസ്ട്രോൾ ("നല്ല" കൊളസ്ട്രോൾ) അളവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിന് Anacetrapib രൂപകൽപ്പന ചെയ്തിട്ടുണ്ട്. സ്റ്റാറ്റിൻ തെറാപ്പിയിലേക്ക് ചേർക്കുമ്പോൾ, അനാട്ടപ്രിബ്ബ് ഹൃദയ സംബന്ധമായ അസുഖങ്ങൾ ബാധിച്ച രോഗികളിൽ ഹൃദയ സംബന്ധമായ അസുഖങ്ങളെ ഗണ്യമായി കുറച്ചതായി മെർക്കിന്റെ പത്രക്കുറിപ്പിൽ പറഞ്ഞു.
ഈ പ്രഖ്യാപനം മിക്ക ഹൃദ്രോഗ വിദഗ്ദ്ധർക്കും വലിയ ആശ്ചര്യമായിരുന്നു.
എന്തൊരു സർപ്രൈസ്?
കൊളസ്ട്രോൾ എസ്റ്റേഴ്സ് ട്രാൻസ്പ്ലാൻറ് പ്രോട്ടീൻ (CETP) ഇൻഫിബൈറ്റർ, HDD കൊളസ്ട്രോൾ രക്തത്തിലെ അളവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിനായി പ്രത്യേകം രൂപകൽപ്പന ചെയ്ത മരുന്നുകളുടെ ഒരു കൂട്ടമാണ് അനാട്ടാപ്രിബ്ബ്. ഉയർന്ന അളവിൽ HDL കൊളസ്ട്രോൾ അളവ് കുറച്ചുകഴിഞ്ഞാൽ ഹൃദ്രോഗ സാധ്യത കുറയുന്നു. CETP നെ തടയുന്ന മരുന്നുകൾ ഹൃദയ സംബന്ധമായ അസുഖങ്ങളുള്ളവരിൽ വളരെ പ്രയോജനപ്രദമാകുമെന്ന് വിദഗ്ദ്ധന്മാർ കരുതുന്നു.
1990 മുതൽ നിരവധി മരുന്നുകൾ സ്ഥാപിച്ച് നിരവധി സിഇപിപി ഇൻഹൈറ്ററ്റുകൾ വികസിപ്പിക്കുന്നതിനും പരിശോധിക്കുന്നതിനും ശതകോടിക്കണക്കിന് ഡോളർ ചെലവഴിച്ചു. കാർഡിയോവാസ്കുലർ വിദഗ്ദ്ധരും നിക്ഷേപകരും ഒരുപോലെ സിഇറ്റിപി ഇൻഹൈറ്റീവറിൽ ചുരുങ്ങിയത് ഏതാനും ചിലത് ബ്ലോക്ക്ബസ്റ്ററുകളാകുമെന്നാണ് ചിന്തിക്കുന്നത്.
അത് അങ്ങനെയല്ല. വാസ്തവത്തിൽ, 2017 മെർക്ക് പ്രഖ്യാപനത്തിനു വളരെ വർഷങ്ങൾക്കു മുമ്പ്, CETP ഇൻഹെബിറ്ററുകൾ ഫാർമസ്യൂട്ടിക്കൽ ചരിത്രത്തിലെ ഏറ്റവും വിലകുറഞ്ഞ "വിടവുകൾ" എന്ന് സാർവലൗകികമായി കണക്കാക്കപ്പെട്ടു.
മെറക്കിന്റെ പ്രാഥമികമായ അനക്കട്രീപ്പുമൊത്ത് പോലും, വിദഗ്ദ്ധന്മാർക്കുപോലും സിഇപിപി ഇൻഹെബിറ്ററുകൾ, പ്രത്യേകിച്ച് അനാട്ടപ്രിബ്ബ്, ജനങ്ങളുടെ ജീവിതത്തിൽ, മയക്കുമരുന്ന് കമ്പനിയായ ലാഭം എന്നിവയ്ക്ക് അനുകൂലമായ പ്രതിപ്രവർത്തനം ഉണ്ടാകുമെന്ന കാര്യത്തിൽ സംശയമില്ല.
CETP ഇൻഹൈറ്റീറ്റുകളുടെ എ ബ്രീഫ് ഹിസ്റ്ററി
1990 കളിൽ CETP എൻസൈമിനെ തടഞ്ഞത്, CETP ഇല്ലാത്ത എലി അംഗങ്ങൾ രക്തപ്രവാഹത്തിന് ഉയർന്ന HDL നിലവാരവും പ്രതിരോധവുമുണ്ടെന്ന് മനസ്സിലാക്കിയപ്പോൾ, മരുന്ന് നിർമ്മാതാക്കളുടെ ശ്രദ്ധയാകർഷിച്ചു.
അധികം താമസിയാതെ (ഗവേഷകർ തങ്ങളുടെ അന്വേഷണം തുടങ്ങി) പല CETP ജീനുകളിൽ മ്യൂട്ടേഷനുകളുണ്ടെന്ന് തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടുണ്ട്. ഉയർന്ന HDL നിലവാരത്തിൽ കാണപ്പെടുന്നതും കൊറോണറി ആർട്ടറി ഡിസി (CAD) എന്ന അപകടസാധ്യത കുറച്ചും കണ്ടു.
സിപ്റ്റിനെ തടയുന്ന ലളിതമായ ഡിസൈൻ മരുന്നുകൾ, നിങ്ങൾ എച്ച് ഡി എൽ നിലവാരം ഉയർത്തുകയും അതുവഴി രക്തചംക്രമണ രോഗത്തെ കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്യും. വലിയ പരിശ്രമവും വലിയ ചെലവുംകൊണ്ട്, നിരവധി മയക്കുമരുന്ന് കമ്പനികൾ അത് ചെയ്യാൻ വലിയ പദ്ധതികൾ ആരംഭിച്ചു. 2000-കളുടെ പകുതിയോടെ, നിരവധി പ്രോത്സാഹജനകമായ CETP ഇൻഹെബിറ്ററുകളുള്ള ക്ലിനിക്കൽ ടെസ്റ്റിംഗ് ആരംഭിച്ചു, വലിയ ആഘോഷങ്ങൾക്കും പ്രീ-ഹാച്ചഡ് കോഴികളുടെ ഉത്സാഹത്തോടെയുള്ള എണ്ണവും.
ഒരു ദശാബ്ദത്തിലേറെക്കാലം, CETP ഇൻഹെബിറ്ററുകളുള്ള ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങളുടെ ഫലമായി (കുറഞ്ഞപക്ഷം) നിരാശാജനകമാണെന്നത് അത്ഭുതകരമാണ്.
2006-ൽ പരാജയപ്പെട്ട ആദ്യത്തെ മയക്കുമരുന്ന് ടോറോ ക്രാപ്ബ്ബ് (പിഫൈസർ) ആയിരുന്നു. ഇൽലൂമിനേറ്റ് ട്രയലിൽ, ഉയർന്ന റിസ്ക് ജനസംഖ്യയിൽ നിന്നുള്ളവർ ടോറോക്രാപ്ബി അല്ലെങ്കിൽ പ്ലാസ്ബോ (ഒരു സ്റ്റാറ്റിനൊപ്പം) ലഭിക്കുന്നതിന് റാൻഡം ചെയ്യപ്പെട്ടു. സി.ഇ.റ്റി.പി ഇൻബിറ്റർ എല്ലാവർക്കും അത് ചെയ്യാൻ ആഗ്രഹമുണ്ടെന്ന് തോന്നി. ടോക്ടെപാപബിബ് സ്വീകരിക്കുന്നവർ എച്ച്ഡിഎൽ തലത്തിൽ 72 ശതമാനം വർദ്ധനവുണ്ടാക്കി. എൽഡിഎൽ കൊളസ്ട്രോളിൽ 24 ശതമാനം കുറവുണ്ടായി. അങ്ങനെ ഹൃദയസംബന്ധമായ സംഭവങ്ങളിൽ വലിയ കുറവുണ്ടായി.
എന്നിരുന്നാലും, എതിർപ്പ് സംഭവിച്ചു. പഠനാവസാനം വരെ, ടോറോട്ടാപാപ്ബിന് ക്രമീകരിക്കപ്പെട്ട ആളുകൾക്ക് ഹൃദയസംബന്ധമായ സംഭവങ്ങളിൽ 25% വർദ്ധനവുണ്ടായി, മരണങ്ങളിൽ 58% വർദ്ധിച്ചു. പെഫിസർ പെട്ടെന്ന് ടോർ ക്രാപ്പിബ് ഉപേക്ഷിച്ചു.
ഈ നെഗറ്റീവ് ഫലത്തിൽ വിദഗ്ധർ വ്യാപകമായ പ്രചോദനം പ്രകടിപ്പിച്ചു. എച്ച്ഡിഎൽ കൊളസ്ട്രോളിൻറെ അളവിൽ വലിയ അളവിൽ ഉൽപാദനം ഉണ്ടായിട്ടും, വികസിതമായ മറ്റ് CETP ഇൻഹൈറ്റീവറുകൾ മെച്ചപ്പെട്ട രീതിയിൽ പരാജയപ്പെട്ടു.
2012-ൽ, ഹോഫ്മാൻ-ലാ റോച്ചി അവരുടെ CETP ഇൻഹൈറ്ററായ ഡാൽസെറ്റെറാപ്പിബിന്റെ വികസനം നിർത്തി. അവരുടെ വലിയ ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണത്തെക്കുറിച്ചുള്ള ഇടക്കാല വിലയിരുത്തൽ, ഒരു മെഡിക്കൽ ആനുകൂല്യവും നൽകിയില്ല.
2015 ൽ, എലിസലിപ്ലിബത്തിന്റെ വികസനം ഏലി ലില്ലി അവസാനിപ്പിച്ചു, അതേ കാരണത്താൽ.
2015 ആകുമ്പോഴേക്കും, CETP ഇൻഹൈറ്റീറ്ററുകൾ പിന്തുടരുന്നവർ അന്ധരാകുകയായിരുന്നെന്ന് മിക്കവാറും എല്ലാവരും വിശ്വസിച്ചു. അക്കാലത്ത് മെർക്ക് അവരുടെ വിചാരണ നിർത്തലാക്കൽ നിർത്തലാക്കാൻ തീരുമാനിച്ചു, പക്ഷേ ഒടുവിൽ, പോകാൻ തെരഞ്ഞെടുക്കപ്പെട്ടു.
മെർക്ക് അതിന്റെ ജൂൺ 2017 പ്രഖ്യാപനം നടത്തിയപ്പോൾ, ഒരു CETP ഇൻഹൈറ്ററുടെ വിജയമായിരുന്നു, അതിന്റെ പരാജയമല്ല, അത് അതിശയിപ്പിക്കുന്നതായിരുന്നു.
ഒന്നുകിൽ ഓ, ആരൊക്കെയെങ്കിലും ആശ്ചര്യപ്പെടണം
എച്ച് ഡി എൽ ലിപ്രോട്രോയിനുകളെക്കുറിച്ചും സി.ഇ.പി.പി.യെക്കുറിച്ചും അറിയാൻ കഴിഞ്ഞാൽ, വ്യത്യസ്തമായ CETP ഇൻഹൈറ്റീറ്ററുകൾ കാണിക്കുന്ന "ആശ്ചര്യജനകമായ" പ്രത്യാഘാതം അപ്രതീക്ഷിതമായിരുന്നില്ല.
CETP എൻസൈമിലെ പ്രവർത്തനങ്ങൾ വളരെ സങ്കീർണമാണ്, എച്ച് ഡി എൽ കൊളസ്ട്രോൾ മാത്രമല്ല, എൽ.ഡി.എൽ കൊളസ്ട്രോൾ, ലിപിഡ് മെറ്റബോളിസത്തിന്റെ മറ്റ് വശങ്ങൾ എന്നിവയിലും ഇത് ധാരാളം ഉണ്ട്. ഈ സങ്കീർണത കാരണം, CETP എൻസൈമിലെ കുറവ് എന്ത് ഫലങ്ങളാണ് ക്ലിനിക്കൽ ഫലങ്ങളിൽ ഉണ്ടാവുകയെന്ന് മുൻകൂട്ടി പ്രവചിക്കാനാവില്ല. ചില സാഹചര്യങ്ങളിൽ CETP പ്രതിരോധം കാര്യങ്ങൾ കൂടുതൽ വഷളാക്കാൻ കഴിയുമെന്ന് ധാരാളം തെളിവുകൾ ഗവേഷണ സാഹിത്യം നൽകുന്നു.
ഉദാഹരണത്തിന്, (ഞങ്ങൾ സൂചിപ്പിച്ചതുപോലെ) CETP പ്രവർത്തനത്തിൽ ജനിതകമാറ്റം വരുത്തുന്ന ചില ആളുകൾ ഉയർന്ന എച്ച് ഡി എൽ തലത്തിലും കാർഡിയോവസ്ക്കുലാർ രോഗത്തിൻറെ കുറവ് നികത്തുന്നതിലും ചിലപ്പോൾ, CETP ൽ വ്യത്യസ്ത തരം ജനിതക ക്രമം കുറയുന്ന മറ്റ് ഉയർന്ന എച്ച് ഡി എൽ അളവ് എന്നാൽ ഹൃദ്രോഗത്തിനുള്ള സാധ്യത കൂടുതലാണ്. CETP എൻസൈം ചിലപ്പോൾ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നതും, ചിലപ്പോൾ പരിണാമത്തിനും, രക്തസമ്മർദ്ദം വർദ്ധിപ്പിക്കും, ഒരു വ്യക്തിയുടെ ജനിതക പ്രൊഫൈലിനെ ആശ്രയിച്ച്, ഉപാപചയ അവസ്ഥയിൽ, മറ്റ് ഘടകങ്ങളെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കും.
ഈ വസ്തുതയെ വിശദീകരിക്കാൻ, ഗവേഷകർ ഒരു നിശ്ചിത ജനിതക പ്രൊഫൈലാണുണ്ടായിരുന്ന ILLUMINATE പരീക്ഷണത്തിൽനിന്നുള്ള ഒരു ഉപവിഭാഗം കണ്ടെത്തി, അതിൽ ടോർക്ട്രാപ്പ്ബാബു കാർഡിയോവാസ്ബുലൽ റിസ്ക് കുറച്ചു (ഈ മരുന്ന് മൊത്തത്തിലുള്ള ജനസംഖ്യയിൽ മാരകമായിരുന്നെങ്കിലും). ഒരുപക്ഷേ CETP ഇൻഹെബിറ്ററുകളുടെ വിജയകരമായ ഉപയോഗം ജനിതക കൂടാതെ / അല്ലെങ്കിൽ മെറ്റാബോളിക് പ്രൊഫൈലിംഗ് ഉപയോഗിച്ച് രോഗികളുടെ ശ്രദ്ധാപൂർവം തിരഞ്ഞെടുക്കേണ്ടി വരും.
CETP നിരോധനത്തിൻറെ വിജയം അല്ലെങ്കിൽ പരാജയം സങ്കീർണ്ണവും ബഹുസ്വരതയുമാണ്. ഈ മരുന്നുകളുപയോഗിച്ച് ക്ലിനിക്കൽ ഫലങ്ങളാൽ "ആശ്ചര്യപ്പെട്ടു" എന്ന് അവകാശപ്പെടുന്ന ആർക്കും ഈ പ്രശ്നം എത്രമാത്രം സങ്കീർണ്ണമാണെന്ന് മനസ്സിലാക്കാൻ പരാജയപ്പെടുന്നു.
Anacetrapib ഒരു വലിയ ഇടമായി മാറുകയാണോ?
REVAL വിചാരണയിൽ, atherosclerotic രക്തക്കുഴലുകളുടെ രോഗം കൊണ്ട് 30.000 ആളുകൾക്ക് അനാക്രാപ്പിബ്, ഉയർന്ന ഡോസ് atorvastatin അല്ലെങ്കിൽ atoravstatin മാത്രം ലഭിക്കുന്നതിന് റാൻഡം അടക്കപ്പെട്ടു. നാലു വർഷത്തിനു ശേഷം, അനാട്ടാപെബ്ബ് സ്വീകരിക്കുന്നവരിൽ 9% ഹൃദ്രോഗ സാധ്യത കുറയ്ക്കാൻ കഴിഞ്ഞു. CAD ൽ നിന്നും ഹൃദയാഘാതം , കൊറോണറി ആർട്ടറി റെസ്ക്യൂലൂലൈസേഷൻ (അതായതു്, ബൈപാസ് ശസ്ത്രക്രിയ അല്ലെങ്കിൽ / അല്ലെങ്കിൽ ഒരു സ്റ്റൻറ് ) ആവശ്യകത എന്നിവയെക്കുറിച്ചുള്ള പഠനത്തിന്റെ ഫലമാണ് REAVAL പഠനത്തിൽ അളക്കുന്നത്. എന്നിരുന്നാലും മരണനിരക്കിൽ കുറവുണ്ടായില്ല.
ഒരു പത്രക്കുറിപ്പിൽ, മെർക്ക് എഫ്ഡിഎയുമായി മയക്കുമരുന്ന് അനുവദിക്കാൻ അവർ "ഫയൽ ചെയ്യണമോ എന്ന് കരുതുന്നു" എന്ന് സൂചിപ്പിക്കുകയുണ്ടായി. ഒരു മയക്കുമരുന്നു കമ്പനി പത്രത്തിൽ ഒരു വിജയകരമായ ക്ലിനിക്കൽ ട്രയൽ പ്രഖ്യാപിക്കുന്നതിനെ ഈ അസാമാന്യ ആവേശം അസാധാരണമാണ്. അനാട്ടാപീബ്ബിൽ നിന്നുള്ള ആനുകൂല്യത്തിന്റെ തോത് കുറച്ചുകൂടി ചെറിയ തോതിൽ പ്രത്യക്ഷപ്പെടാമെങ്കിലും ഈ മരുന്ന് ഉപയോഗിച്ച് ദീർഘകാല ചികിത്സയിൽ നിന്ന് അപ്രത്യക്ഷമായ അപായസാധ്യതയുമായി താരതമ്യം ചെയ്യാവുന്നതാണ്.
Anacetrapib വളരെക്കാലം കൊഴുപ്പ് കോശങ്ങളിൽ ദീർഘകാലത്തേക്ക് സൂക്ഷിച്ചുവരുന്നു, അങ്ങനെ ശരീരത്തിൽ അത് ഒരു കാലം കഴിയുന്നു. അപൂർവ്വവും എന്നാൽ ഗുരുതരമായ വിഷാദവും ഒടുവിൽ കണ്ടെത്തിയതാണെങ്കിൽ ഇത് ഒരു വലിയ ഉത്കണ്ഠയായി മാറുന്നു. ഈ ഘടകം മുന്നോട്ട് പോകണോ എന്ന് തീരുമാനിക്കുന്നതിനനുസരിച്ച് കമ്പനി "പരിഗണന" വരുത്തണം.
മെർക്ക് ഈ മരുന്നിൽ നിന്ന് വലിയ കാര്യങ്ങൾ പ്രതീക്ഷിക്കുന്നു എന്ന് സംശയിക്കുന്നതായി തോന്നുന്നു, അത് ഒരുപക്ഷേ, ഒരിക്കൽ പ്രതീക്ഷിച്ചിരുന്നതായിരുന്ന ബ്ലാക്ക് ബസ്റ്റർ CETP നിരോധനവ്യവസ്ഥയിൽ അനാക്രാപ്രൈബ് തീർത്തും അസാധാരണമായി തോന്നുന്നു.
ഇപ്പോൾ, അനാട്ടാപീബ്ബ് മാരകമായേക്കാവുന്നത്, ഹൃദയ സംബന്ധമായ അപകടസാധ്യതയുടെ മാനേജ്മെന്റിൽ ഒരു മാജിക് ഏജന്റ്.
നിന്നും ഒരു വാക്ക്
സി.ഇ.റ്റി.പി ഇൻഹൈറ്ററായ അനകറ്റപ്രിബിൽ അവരുടെ ക്ലിനിക്കലിൽ വിജയകരമായ ഫലം മെർക്കിന്റെ പ്രഖ്യാപനം, പ്രോത്സാഹജനകമാകുമ്പോൾ, ഈ സമയത്ത് പരിഗണിക്കപ്പെടേണ്ടതാണ്.
മറ്റ് CETP ഇൻഹെബിറ്ററുകളുടെ നിരാശാജനകമായ ചരിത്രം, ഈ പ്രത്യേക മരുന്നുകളുടെ ചില പ്രത്യേകതകൾ, മെർക്ക് മയക്കുമരുന്ന് കുറിച്ച് തീരുമാനിക്കപ്പെടാത്തതായി തോന്നുന്ന വസ്തുത, അനാട്ടപ്രിബിനെക്കുറിച്ച് ഈ ഘട്ടത്തിൽ നമ്മൾ വളരെ ആവേശഭരിതരായിത്തീരരുത്. .
> ഉറവിടങ്ങൾ:
> കോസ്മാ സി.ഇ., ഡി. ഇ. എസ്സ്., റൊസാരിയോ ഡി, തുടങ്ങിയവരും. CETP Inhibition: കഴിഞ്ഞ പരാജയങ്ങളും ഭാവി പ്രത്യാശകളും. ക്ലിനിക്കൽ മെഡിസിനുള്ള ഇൻസൈറ്റുകൾ: കാർഡിയോളജി 2016: 10 37-42 ഡോയി: 10.4137 / CMC.S32667.
> HPS3-TIMI55-REVELAL സഹകരണ ഗ്രൂപ്പ്. Atherosclerotic രക്തധമനികളുടെ രോഗികളിലെ Anacetrapib ന്റെ പ്രഭാവം (പുറംചട്ട). എൻ എൻ ജി എൽ ജെ മെഡ് 2017; ഡോയി: 10.1056 / HEJMoa170664.